На нынешней территории Санкт-Петербурга и окрестностей примерно миллион лет назад находились лиственные леса, текли полноводные реки. В периоды глобальных похолоданий эта территория многократно покрывалась материковыми льдами. Толщина ледяного панциря достигала более 1 км. Эпоха великого оледенения длилась несколько десятков тысяч лет. Примерно 20—25 тысяч лет назад ледник начал таять и около 12 тысяч лет назад он растаял. 10—7,5 тысяч лет назад Невы ещё не было. На её месте текли две реки (ныне Тосна и Мга). Около 4—4,5 тысяч лет назад появилась Нева. Река в геологическом отношении сравнительно молодая. В нынешнем виде Нева сформировалась около 2,5 тыс. лет назад.
После очередного освобождения территории от ледника она стала заселяться палеоевропейскими племенами. Согласно одной из наиболее распространённых на текущий момент версий, название Неве дали западные индоевропейцы, ставшие свидетелями её прорыва из Ладожского озера в Финский залив. В первом тысячелетии до нашей эры с Верхней Волги сюда пришли предки прибалтийско-финских народов.
В VIII—IX веках берега Невы заселили восточные славяне (ильменские словене и кривичи). В IX веке образовалась Новгородская Русь, и она стала контролировать земли, где позднее расположится Санкт-Петербург. За обладание данной территорией велась длительная борьба между Новгородом, а затем Россией, с одной стороны, и Швецией, с другой. В 1240 году в этом месте произошла Невская битва между шведами и новгородцами. В 1300 году шведами была основана крепость Ландскрона (венец земли) в устье Охты. В 1301 году она была захвачена и полностью уничтожена новгородцами под предводительством великого князя Андрея Александровича. По данным новгородских источников, в 1470-е годы в дельте Невы находилось много поселений: 15 деревень в низовьях Охты, на Петроградской стороне было 30 дворов, на Васильевском острове — 24 двора, 8 в Адмиралтейской части, деревня в 4 двора находилась на месте Александро-Невской лавры. Окрестности Невской дельты были более густо заселены.
Новгородская республика в 1478 году была захвачена Московским княжеством и присоединена к нему. Поселения на приневской территории перешли из собственности новгородской знати в собственность московских бояр и воевод. На этот момент земли входили в состав Ореховского уезда Водской пятины Новгородской земли. В 1500 году на территории современного центра Петербурга находилось 21 поселение, в котором было 138 дворов. В 1583 году Швеция вновь пыталась утвердиться на этих землях, но устье Невы осталось за русскими.
В смутное время для борьбы с поляками русским царём Василием Шуйским в 1609 году был заключён со шведами договор о помощи, где по секретному протоколу Швеции передавалась территория Корельского уезда Новгородской земли[4]. Но Швеция этим не ограничилась и в 1611 году захватила и другие земли русского северо-запада, и Приневье, в том числе. По Столбовскому миру оно осталось за Швецией. Территория стала частью одной из шведских провинций, а после перехода в 1634 году на ленное административное деление она стала частью Нотебургского лена. В 1611 году в устье Охты, на левом берегу, на месте русского торгового поселения шведами была заложена крепость Ниеншанц, а на противоположном берегу Охты — город Ниен. Выгодное географическое положение — близость к Балтике и полноводность реки Охта (доступность для морских судов) — привело к быстрому развитию Ниена и Ниеншанца, а также большому товарообороту между этими городами и русскими землями. Историк В. В. Мавродин пишет:
Выгодная торговля с русскими сделала купцов Ниена чуть ли не самыми богатыми подданными шведского короля. Ниеншанц являлся одной из важнейших крепостей на территории земель, захваченных Швецией у России.
В 1656 году крепость захватывалась русскими, но итоги Русско-шведской войны 1656—1658 годов не дали России расширить территории в этом регионе.
К концу XVII века Ниеншанц становится крупным торговым городом, ежегодно принимающим до 100 купеческих судов. Напротив города — на противоположном берегу Невы — находилось село Спасское. Всего на месте современного центра Санкт-Петербурга находилось около 40 поселений. Ещё до начала Северной войны шведы начинают укреплять Ниеншанц и Ниен, строятся оборонительные сооружения: валы и редуты. 23 апреля (4 мая) 1703 года 16-тысячная армия Б. П. Шереметева подошла к крепости и пригороду, а 1 мая (12-го по новому стилю) Ниеншанц был захвачен русскими войсками. К 8 (19) маю русские войска вступили в Копорье, а чуть позже в Ям (совр. Кингисепп). Именно в это время становится главным вопрос о создании крепости для защиты новых рубежей. Изучив карту дельты Невы, Пётр I избирает местом строительства города Заячий остров (фин. Jänisaari). В 1721 году окончилась Северная война, и по договору со Швецией Приневье официально перешло России.